Le caractère zoonotique des virus influenza A est lié à la capacité des virus à évoluer génétiquement et à s'adapter à une nouvelle espèce. La principale barrière d'espèce entre les virus influenza A adaptés aux oiseaux et l'homme est liée à la capacité de HA à se lier aux récepteurs viraux. La HA des virus influenza A adaptés aux oiseaux se lie aux acides sialiques possédant une liaison α2,3. La HA des virus influenza A adaptés à l'homme se lie aux acides sialiques possédant une liaison α2,6. Il existe d'autres facteurs contribuant à la barrière d'espèce, en particulier au niveau du complexe polymérase viral qui peut par exemple mieux fonctionner à 41°C (température corporelle des oiseaux) qu'à 37°C ou 33°C (température des cellules épithéliales de l'appareil respiratoire supérieur humain).

Il faut de plus noter que les virus IAHP ne semblent pas plus pathogènes chez l'Homme que les virus IAFP. Les virus responsables des épidémies et épizooties saisonnières chez les mammifères possèdent tous une HA avec un site de clivage monobasique.